St Jude科学家确定T细胞分化节点以提高癌症杀灭能力

T细胞是参与杀死癌症的关键免疫系统成分。肿瘤会产生关闭这些 T 细胞的信号，部分原因是迫使它们逐渐分化(成熟)，进入一种功能低下的状态，即“衰竭”。圣裘德儿童研究医院的科学家全面研究了癌症中与 T 细胞分化状态有关的转录因子。然后，他们利用这些信息通过促进或阻止 T 细胞分化来增强临床前模型中的抗癌活性。该研究结果今天发表在《自然》杂志上，对癌症免疫疗法具有重要意义。

T 细胞用于过继细胞疗法 (ACT) 来靶向并杀死癌细胞。在 ACT 中，嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞已在血癌中显示出临床疗效，但在实体瘤中效果不佳。这种功效差异的部分原因是肿瘤会促进 T 细胞耗竭，从而导致细胞主动杀死癌症的效果较差。科学家们表明，他们可以精确地中断分化过程的流程，从而增强抗肿瘤功效。

“T细胞是肿瘤免疫治疗的基石，我们找到了一种重新编程T细胞的新方法，使其更加有效，”圣犹达免疫学系的Chi Hongbo Chi博士说。“我们可以将它们推向一种特殊的状态，这样它们就可以成为功能更强的肿瘤杀伤细胞。”

改变分化以流向抗癌 T 细胞

T 细胞分化在概念上类似于从山上流下的河流。山顶是前体细胞，山脚是耗尽细胞。理想的状态介于这两个极端之间——就像在山中间有一个湖——足够分化，但又不过分，以具有高增殖和有效的抗癌活性。湖水从上方流入，但也有一条小溪不断地将湖水从斜坡上排出。如果不间断，湖中的所有水最终都会通过通向下方的河流排出——所有 T 细胞都将耗尽。

科学家们找到了一种方法，可以增加上方的水流，并在排干湖泊的河流上筑坝，从而导致湖中积聚更多的水，或者更恰当地说，产生更多有效杀死肿瘤的 T 细胞。例如，当研究人员删除转录因子ETS原癌基因1(ETS1)时，通过增强向中间状态的分化(增加流入湖中的流量)来增加杀癌T细胞的数量。另一方面，敲除免疫球蛋白κJ区(RBPJ)的转录因子重组信号结合蛋白(RBPJ)通过阻断终末分化(在湖边筑坝)增加了中间态T细胞的积累。每种方法都显示出显着增强的抗肿瘤活性。

更有希望的是，当研究人员将修饰后的 T 细胞与一种称为免疫检查点阻断的免疫疗法结合起来时，他们进一步增强了抗肿瘤活性。

“我们提供了新的潜在策略来增强免疫治疗，”共同第一作者、圣裘德免疫学系 Peipei Zhou 博士说。“我们通过将杀癌 T 细胞与上游前体细胞区分来增加它们的数量，我们还可以阻止终末分化以增加功能细胞的积累。这两种方法都提高了我们的免疫检查点封锁模型的抗肿瘤功效。”

虽然这项工作是在小鼠模型中完成的，但研究人员使用来自人类临床样本的生物信息学数据来验证这些相同的基因在人类的这些过程中很重要。

绘制耗尽 T 细胞的分化历程

T 细胞渗透到肿瘤中，进行消灭肿瘤的工作。研究人员绘制了浸润肿瘤的 T 细胞中表达的转录因子图谱。他们的工作表明了哪些转录因子及其网络负责每种 T 细胞分化状态，从而为改进免疫治疗提供了目标。

“我们基于高维度的功能丧失遗传筛查，创建了肿瘤中 T 细胞分化和耗竭领域的图谱，”共同第一作者、圣裘德系的 Hao Shi 博士说。免疫学。“这张图谱将为未来的研究人员提供参考和使用指南，以确定改进基于 T 细胞的免疫疗法的方法。”

过去了解 T 细胞耗竭的尝试主要集中在单个分子或转录因子上，而这次筛选更加全面。这使得研究人员能够记录所涉及的整个基因调控网络。

“我们提供了有史以来肿瘤内 T 细胞转录因子的最完整图片，”Zhou 说。

“这样的因果转录网络为谱系分化提供了新的见解，这是生物学的一个基本过程，”石补充道。

该小组利用单细胞 CRISPR-Cas9 筛选完成了这一壮举，这是一种基因编辑技术，可在全面筛选中选择性去除转录因子后分析单个细胞的基因表达谱。转录因子是直接调节基因表达的蛋白质。通过检查单个 T 细胞的基因表达模式，研究人员可以对它们进行比较，看看哪些敲除的转录因子对 T 细胞分化和抗癌活性影响最大。

Chi 说：“同样的方法可能更广泛地适用于增加我们在 T 细胞和免疫学之外的许多生物学领域的知识。” “我们展示了这项新技术，即体内单细胞 CRISPR 筛选，可以推动新的生物发现。我认为我们正面临着一些真正令人兴奋的事情的到来。”

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