释放剪接以了解生物学并最终解决无法治愈的疾病

想象一下坐下来第二次看电影，但故事发生了惊人的转变，例如一个新场景或一个特定的画外音。您可能会意识到，这不是您最初看到的剧场版，而是导演剪辑版。电影制片人不仅为同一部电影创作了一个版本，而且还创作了两个版本，每个版本都有自己独特的场景和故事情节。

同样的事情正在发生——在分子尺度上——在每个人类细胞内。细胞就像古怪的电影制作人，使用一种称为选择性剪接的过程作为他们的创作工具。就像电影制作人使用编辑工具栏来倒回、加速或完全剪切场景一样，细胞使用他们的编辑工具来交换、跳过或包含信使 RNA 中的特定 DNA 片段。这种能力允许细胞改变基因表达或产生具有独特功能的略有不同的蛋白质版本。

人类的基因组中大约有 2 万个基因，但由于可变剪接，细胞可以制造比基因数量更多的蛋白质。这种扩展的蛋白质目录有助于细胞适应不断变化的环境并执行更复杂的功能。据认为，几乎 95% 的人类基因都经历了某种可变剪接。

可变剪接的知识可用于揭示新的治疗靶点和治疗以前被认为无法治愈的疾病。例如，脊髓性肌萎缩症是婴儿死亡的主要原因之一，这是一种由称为 SMN1 的基因突变引起的疾病。患有这种疾病的人存活的运动神经元蛋白水平不足，这会导致脊髓中运动神经元的丢失，并导致骨骼肌无力和消瘦。药物 nusinersen——第一种被批准用于治疗该疾病并具有挽救生命作用的药物——通过调节密切相关的 SMN2 基因的可变剪接来补偿 SMN 的功能丧失，在功能上取代有缺陷的 SMN1 基因。

尽管 nusinersen 等基于剪接的疗法取得了新的成功，但对药物如何调节选择性剪接的机制理解仍然非常有限。小分子药物作为治疗剂具有明显的优势，因为它们可以口服给药并穿过细胞膜到达细胞核，在那里发生选择性剪接。为了加速发现以前被认为无法治愈的其他疾病的治疗靶点，研究人员需要新的实验工具和方法来研究所涉及的潜在生物学机制。

这是今天开始运作的新合作研究项目 UNLEASH 的目标。在欧洲研究委员会 (ERC) 和英国研究与创新 (UKRI) 联合资助的 1020 万欧元协同赠款的支持下，UNLEASH 项目旨在识别和开发最终可以作为药物发挥作用并控制哪些类型的新小分子选择性剪接事件发生在细胞中。该项目预计将持续六年。

“视频编辑工具将包括数百个按钮，从播放、暂停或快进到更高级的功能。我们的第一步是揭示细胞可用的这些功能的等价物，以便我们首先知道它们的能力。下一步是弄清楚如何按下按钮，以便我们可以出于治疗目的操纵编辑工具，”基因组调控中心高级研究员兼 UNLEASH 项目协调员 ICREA 研究教授 Juan Valcárcel说。

该项目将结合 David Gray 和 Angus Lamond(邓迪大学)、Michael Sattler(慕尼黑亥姆霍兹大学)和 Juan Valcárcel(巴塞罗那基因组调控中心)研究小组的互补专业知识，采用跨学科方法，结合化学、结构、细胞和系统生物学方法，以及深度学习计算方法。

从长远来看，研究人员将识别、开发和改进可以选择性地改变可变剪接事件的小分子，表征与剪接位点复合体结合的化合物，并测试剪接位点选择的机制模型。“通过我们的项目，我们希望释放小分子作为剪接调节剂的独特潜力，以开发用于治疗未满足医疗需求的疾病的口服药物，”慕尼黑亥姆霍兹高级研究员 Michael Sattler 说。由此产生的数据将用于训练神经网络，以预测可变剪接模式的变化和小分子调节剂的作用。

“虽然我们可能永远不知道是什么驱动了电影导演视觉背后的创作过程，但细胞内的相同过程可能比我们之前想象的更容易处理。如果我们解决了这个问题，它可以打开一个充满可能性的全新世界，”Valcárcel 博士总结道。

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