案例研究揭示了lecanemab治疗阿尔茨海默病的潜在致命副作用

在《阿尔茨海默病杂志》上发表的一项值得注意的案例研究中，调查人员报告了一名65 岁阿尔茨海默病 (AD) 女性的尸检结果，该女性接受了三次开放标签输注实验性抗淀粉样蛋白 β (Aβ) 抗体药物 lecanemab。最后一次输注后四天，她出现了中风症状，几天后尽管尝试了治疗干预，但仍因多灶性脑出血死亡。神经病理学发现反映了治疗诱导的 Aβ 吞噬作用，涉及实质脑组织和脑血管系统中的纤维状 Aβ。

关于 AD 发病机制研究最广泛的理论是淀粉样蛋白级联假说，该假说指出神经毒素形式的 Aβ 过量驱动 AD 的疾病过程，神经原纤维变性、神经元丢失和神经功能恶化作为下游事件发生。推而广之，减轻 Aβ 将是治疗干预的合乎逻辑的策略。

该患者参加了一项关于实验性 lecanemab 疗效和安全性的 III 期研究，lecanemab 是一种被认为靶向可溶性 Aβ 原纤维的人源化单克隆治疗剂。该试验表明，18 个月时认知能力下降的速度降低了 27%。之前的临床试验已经显示出对 Aβ 靶向实验疗法产生不良反应的可能性。

“值得注意的是，尽管针对 Aβ 的临床试验已经进行了 20 多年，并且已知临床和影像学上的不良反应(淀粉样蛋白相关成像异常，或 ARIA)，但我们基本上没有深入了解细胞对这些实验抗体的反应或该病例之前淀粉样蛋白清除的机制，”美国伊利诺伊州芝加哥西北大学 Feinberg 医学院病理学系神经病理学教授、医学博士 Rudolph J. Castellani 解释道。

在这种情况下，患者在对药物反应的“亚急性”阶段仅输注了 3 次 lecanemab 后就去世了。之前没有报道过治疗方案中此时的这一发现。尽管尸检显示没有明显的全身性心血管合并症, 大脑检查证实，抗 Aβ 治疗导致了先前未描述的淀粉样蛋白吞噬综合征，该综合征延伸到大脑皮层的无数小血管中，这些小血管具有丰富的脑淀粉样血管病 (CAA)。这似乎导致了发作中风症状和沉淀出血与中风干预的尝试。

Castellani 博士评论说，“在我看来，在这种情况下，非常清楚的是，患者对抗 Aβ 治疗的反应导致了临床症状，并通过治疗干预为出血提供了基质，从而提出了潜在致命的问题。药物相互作用。接下来的问题是接受抗 Aβ 治疗的患者是否可以充分评估 CAA 的程度(在阿尔茨海默氏病中是可变的，从很少到没有 CAA，到大量 CAA，如本例)，以及是否对 CAA 不利并且可以避免潜在的致命结果。从积极的方面来看，似乎 Aβ 甚至磷酸化 tau 的部分清除，后者以前没有描述过。简而言之，实现了改善，但它是以附带伤害为代价的CAA 涉及​​的小血管。“

共同研究者、西北大学 Feinberg 医学院病理学系医学博士 Pouya Jamshidi 警告说：“虽然这是第一个详细报道对 lecanemab 的神经病理学发现的病例，但病理学的模式和分布如此惊人，令人难以置信相信这将是一个孤立的事件。”

根据 M.-Marsel Mesulam 医学博士、Ruth Dunbar Davee 神经科学教授和西北大学 Feinberg 医学院神经病学系行为神经病学主任以及西北大学 Mesulam 认知神经病学和阿尔茨海默氏病中心的同名人士的说法，“ lecanemab 的可用性为 AD 的治疗引入了一个新阶段。在群体层面上的好处是适度的，在个体患者中是不可知的。正如本病例报告所暗示的那样，即使很少出现症状，副作用也可能是毁灭性的。筛查脑血管疾病和载脂蛋白 E 状态对于开具药物处方至关重要。此外，患者可能需要被告知，如果发生此类事件，中风的抗凝治疗可能成为风险更大的选择。”

“显然，Aβ 靶向最终导致有害的宿主反应之间存在着微妙而不稳定的平衡行为，尤其是当它与 CAA 涉及​​的血管有关时。迫切需要能够准确评估 CAA 程度的更好的生物标志物。神经影像学和 APOE基因分型虽然对风险分层很重要，但许多严重的 CAA 病例未被发现，”Castellani 博士补充道。

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