解开营养物质如何进入细胞背后的谜团

为了使我们细胞的营养物质到达目的地，嵌入细胞膜中的蛋白质通常必须穿梭穿过阈值所需的物质。当这个系统崩溃并且代谢物无法到达目的地时，对人类健康的影响范围从罕见疾病到神经退行性疾病再到癌症。因此，更好地了解代谢物如何进入细胞可以为治疗与代谢物转运相关的疾病打开大门。

但是匹配哪种蛋白质运输哪种营养素已被证明是困难的——迄今为止，大约 30% 的载体蛋白质尚未映射回它们的营养素。现在， 一项新的研究 揭示了负责将胆碱输送到细胞中的蛋白质。该发现发表在 《细胞代谢》杂志上，可能对患有视网膜色素变性后柱共济失调 (PCARP) 的人有直接影响，PCARP 是一种由这种转运蛋白突变引起的疾病。

“你可以在非处方药上买到胆碱补充剂——它很容易服用，而且患者可以耐受相当高的剂量，”洛克菲勒大学 Kivanc Birsoy 实验室的博士后研究员蒂莫西·肯尼 (Timothy Kenny) 说。“我们的发现可以很容易地转化为临床。”

结果也可能为进一步发现铺平道路，进一步发现其他运输蛋白的内部运作以及与其功能障碍相关的疾病。“整个研究是对概念的证明，”Birsoy 说。“通过系统地识别所谓的‘孤儿’转运蛋白，我们不仅可以解开人类生物学方面的谜团，还可以解开人类健康方面的谜团。”

干草堆中的代谢物

人体血液中大约有 5000 种不同的代谢物，科学家们仍然不知道其中有多少进入细胞。Birsoy、Kenny 及其同事决心改变这一现状，开始研究转运蛋白。该团队对这个问题采取了独特的广泛方法，并搜索了数十项研究，这些研究描绘了整个人类基因组中转运蛋白和代谢物之间的关联。广撒网结果，一种代谢物——胆碱——被证明与一种称为 FLVCR1 的膜转运蛋白密切相关。

“在我们的数据中，人们实际上可以提取出与特定代谢物相关的多种转运蛋白，”Birsoy 说。“我们选择关注胆碱，因为它的信号最强。”

胆碱也是一个有吸引力的选择，因为缺乏胆碱会引起多种疾病。“胆碱是细胞膜和神经递质的关键成分，因此它在生物学上很重要，胆碱缺乏症还与胎儿酒精谱系障碍、神经变性、肝病和某些癌症有关，”Birsoy 说。

事实上，之前的研究已经注意到 FLVCR1 突变和 PCARP(导致视力问题、肌肉无力和空间定向困难)之间的联系，这只会让团队更加意识到他们已经找到了具有重要意义的可能配对。

确认胆碱

Birsoy 及其同事随后进行了一系列实验，以明确证明 FLVCR1 确实是所讨论的转运蛋白。他们发现没有 FLVCR1 的小鼠在子宫内死亡(但如果补充胆碱则活得更长)，并且缺少产生 FLVCR1 基因的人类细胞不仅缺乏胆碱，而且可以用果蝇中的等效基因纠正它们的新陈代谢——a证明基因对生命的重要性。

此外，小鼠胚胎实验提供了 FLVCR1 突变可以用补充胆碱治疗的证据。如果这在人类身上成立，那就意味着通过膳食补充剂为 PCARP 患者提供缺失的胆碱可能比尝试修复本应将胆碱带入细胞的转运蛋白更有意义。

“科学家们知道 PCARP 与 FLVCR1 相关，但他们不知道 FLVCR1 与胆碱相关，因此甚至没有考虑为 PCARP 患者提供补充胆碱，”Kenny 说。“这是基础生物学如何让我们合理设计疗法的一个例子。”

同时，Birsoy 实验室打算使用本研究中描述的方法来识别代谢物和转运蛋白之间更多神秘的联系。“鉴于许多转运蛋白与疾病和药物靶标有关，识别这些转运蛋白是当务之急，”Birsoy 说。“我们现在已经制定了一项重要战略来实现这一目标。”

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