酶ATE1在细胞应激反应中发挥作用为新的治疗靶点打开大门

NatureCommunications上的一篇新论文阐明了一种以前鲜为人知的酶是如何在细胞中发挥作用的。许多疾病与慢性细胞应激有关，UMBC 的Aaron T. Smith及其同事发现这种酶在细胞应激反应中起着重要作用。更好地了解这种酶的功能和控制方式可能会导致发现这些疾病的新治疗靶点。

这种酶被命名为 ATE1，属于精氨酰-tRNA 转移酶家族。这些酶将精氨酸(一种氨基酸)添加到蛋白质中，这通常会标记蛋白质在细胞中被破坏。破坏通常由于细胞应激而错误折叠的蛋白质对于防止这些蛋白质对细胞功能造成严重破坏非常重要。故障蛋白质的积累会导致身体出现严重问题，导致阿尔茨海默氏症或癌症等疾病，因此能够有效地清除这些蛋白质是长期健康的关键。

诱人的影响

这篇新论文证明 ATE1 与铁和硫离子簇结合，并且当它与这些铁硫簇之一结合时，酶的活性增加两到三倍。更重要的是，当研究人员阻断细胞产生簇的能力时，ATE1 活性急剧下降。他们还发现 ATE1 对氧气高度敏感，他们认为这与其通过称为氧化应激的过程调节细胞应激反应的作用有关。

“我们对此感到非常兴奋，因为它有很多非常诱人的下游影响，”特别是与酶在疾病中的作用有关，化学和生物化学副教授史密斯说。

Smith 的实验室最初使用酵母蛋白，但也表明 ATE1 的小鼠版本表现相似。史密斯解释说，这很重要。“由于酵母蛋白质和小鼠蛋白质的行为方式相同，”他说，“因此有理由相信，由于人类蛋白质与小鼠蛋白质非常相似，因此它们的行为方式可能也相同。”

一种新方法

在他们取得突破性发现之前，史密斯和当时的研究生Verna Van博士。'22，生物化学和分子生物学，已经尝试了很长一段时间来诱导 ATE1 与血红素结合，血红素是一种含有铁的化合物，是结合血液中氧气所必需的，以证实另一组的结果。史密斯承认，这没有用，他们感到很沮丧。但是有一天，当史密斯准备讲授与金属和硫原子簇结合的蛋白质时，他意识到他将要向学生介绍的蛋白质看起来与 ATE1 相似。

意识到这一点后，史密斯和范采取了一种新方法。在实验室中，他们将制造铁硫簇的原材料添加到含有 ATE1 的溶液中，结果表明 ATE1 确实结合了这些簇。“这看起来很有希望，”史密斯回忆道。“我们对此感到非常兴奋。”

酶与簇结合的事实很有趣，也很新鲜，“但后来我们也想知道这是否会影响酶发挥作用的能力，”Smith 说。经过一年多的额外实验，答案是肯定的。在此过程中，Smith 的小组还确定了酵母中 ATE1 的结构(没有与其结合的簇)，他们于2022 年 11 月将其发表在《分子生物学杂志》上。

微妙但重要

大约在同一时间，另一个小组也发布了一种略有不同的 ATE1 结构。另一组的结构有一个锌离子(另一种金属)结合在铁硫簇的位置。有了锌，一个关键氨基酸旋转了大约 60 度。这似乎无关紧要，但 Smith 认为，他认为与星团相似的旋转是星团在 ATE1 功能中发挥作用的关键。

旋转的氨基酸与蛋白质与 ATE1 相互作用的位置直接相邻，以进行修饰，最终将其标记为降解。史密斯说，改变该氨基酸的角度会“非常微妙地”改变蛋白质结合位置的形状，但会“非常微妙地”改变其活性。

展望未来与回首往事

Smith 还想探索除锌和铁-硫簇之外的其他金属如何影响酶的活性。此外，他的实验室正在努力确定 ATE1 在酵母以外的生物体中的结构，并确认 ATE1 结构与铁硫簇结合。

所有这些步骤将使 ATE1 在细胞中的功能和调节方式更加清晰。史密斯还说，他相信迄今为止尚未证明能结合铁硫簇的蛋白质可能确实依赖于它们。

这篇新论文实际上可以追溯到史密斯在 UMBC 的第一天。他一直对蛋白质修饰很感兴趣，而添加精氨酸是比较不寻常的。“这一直是我在脑海中回想的事情，我想，‘哦，如果能更好地理解它是如何工作的，那将非常有趣，’”他说。

几年后，他的团队现在处于发现精氨酸修饰如何影响细胞功能和疾病的前沿。

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