一种新机制可能对患有严重高甘油三酯血症和既往急性胰腺炎发作的患者有效

一种称为 ANGPTL3 抑制剂疗法的新型疗法可有效降低某些类型的重度高甘油三酯血症 (sHTG) 患者的甘油三酯，这些患者既往有急性胰腺炎发作史。sHTG 是急性胰腺炎复发的公认危险因素。这些高危患者是第二阶段研究的重点，该研究由位于西奈山的伊坎医学院领导，由再生元赞助和资助。

这种 ANGPTL3 抑制剂疗法，即静脉注射药物 evicanumab-dgnb，可抑制脂蛋白代谢的两个重要调节因子。该研究于 3 月 6 日发表在《自然医学》杂志上, 发现 evinacumab 使至少具有一些脂蛋白脂肪酶 (LPL) 活性的 sHTG 患者的甘油三酯降低了 70%，LPL 是甘油三酯代谢的关键酶。然而，在三组 sHTG 患者中，其中一组基因突变导致无 LPL 活性——一种称为家族性乳糜微粒血症综合征的罕见病症——evinacumab 无法有效降低甘油三酯。在其他组中，甘油三酯的中位数降低了 65% 至 82%。尽管甘油三酯降低的主要终点没有达到预先设定的显着性水平，但许多其他甘油三酯终点都是阳性的。

“在许多方面，我们对这项研究的结果感到鼓舞，”主要作者、西奈山卫生系统脂质和代谢主任、伊坎西奈山医学教授(心脏病学)医学博士 Robert S. Rosenson 说。“在没有残留脂蛋白脂肪酶活性的患者中，我们不会期望 evinacumab 有效，因为不存在可解除抑制的酶活性。但在更广泛的 sHTG 患者群体中，即那些患有多因素乳糜微粒血症综合征的患者中，它的效果非常好。即使未达到主要终点——在家族性乳糜微粒血症患者中——我们也观察到脂质和脂蛋白水平的有利变化以及安全益处，这些都值得在更大规模的试验中进一步评估此类抑制剂。”

在，由 sHTG 引起的急性胰腺炎每年影响 50 至 8 万人。它是发病率、死亡率和生活质量下降的重要原因，也是医疗保健系统的经济负担，患者经常反复发作，需要反复住院。sHTG 的治疗方法包括减肥、饮食咨询、称为贝特类的降脂药物和 omega-3 脂肪酸，但在大量患者中，没有一种方法已被证明足以降低甘油三酯和预防急性胰腺炎。

Evinacumab 于 2021 年获得食品和药物管理局批准，作为其他 LDL 降低疗法的辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症患者，这是一种罕见的危及生命的疾病，会导致胆固醇严重升高。它在降低甘油三酯方面的用途是研究性的，未获批准使用。它是一种全人源单克隆抗体，可结合并调节 ANGPTL3，后者是脂蛋白代谢的重要调节因子。它会抑制体内分解脂肪的关键酶，包括对甘油三酯代谢至关重要的脂蛋白脂肪酶，以及参与低密度脂蛋白 (LDL) 或“坏”胆固醇代谢的内皮脂肪酶。

Rosenson 博士解释说：“ANGPTL3 功能丧失变异体的个体甘油三酯显着降低这一事实向我们表明，它可能是通过增加 LPL 活性来降低甘油三酯的良好治疗靶点。”

西奈山研究人员与宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的同事合作，还发现对 sHTG 患者进行 evinacumab 治疗可将甘油三酯代谢的另一个重要调节剂 ApoC3 的水平降低 60%。由于携带 ApoC3 的富含甘油三酯的脂蛋白升高，sHTG 患者的 ApoC3 水平通常会升高。此外，ANGPTL3 抑制剂类可降低载脂蛋白 B 的水平，载脂蛋白 B 是一种大蛋白，是低密度脂蛋白胆固醇的支柱，具有潜在的心脏病风险。“我们对载脂蛋白 B 的减少感到特别鼓舞，因此这类抑制剂具有预防心血管事件的潜力，”Rosenson 博士说。

“我们知道，在不降低载脂蛋白 B 的情况下降低甘油三酯的疗法不会提供心血管益处，”Rosenson 博士强调说。“通过显着影响这两种风险因素，ANGPTL3 抑制剂对大量患者显示出巨大的治疗前景，我们的开创性工作现在正在帮助加速广泛的临床研究领域。”

在该研究中，evinacumab 和安慰剂治疗的患者分别有 71% 和 69% 发生治疗中出现的不良事件(次要终点)。超过 5% 的患者发生的常见治疗紧急不良事件在 evinacumab 组中更为常见，包括腹痛、头痛、便秘、腹部不适、谷丙转氨酶/天冬氨酸转氨酶升高(定义为正常上限的三倍) 、背痛、挫伤、头晕、带状疱疹和鼻窦炎。

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