被高度引用的遗传学研究发现包含序列错误

根据对两份高影响力期刊上的癌症遗传学论文的分析，已发表的基因研究中普遍存在的错误可能比以前认为的更为普遍。

通过梳理数百篇论文的补充信息，澳大利亚悉尼大学癌症研究员 Jennifer Byrne 领导的团队发现了一些被高度引用的研究，这些研究在试剂的 DNA 或 RNA 序列中存在错误。科学家出于各种原因使用这些试剂——例如，研究特定基因或基因序列在疾病中的功能——如果序列被错误报告，可能会影响研究的可重复性。

目前尚不清楚这些错误是偶然的还是表明不当行为。该研究于 2 月1 日发表在预印本服务器 bioRxiv 上，尚未经过同行评审。一些研究人员还质疑单个核苷酸水平的错误可能在多大程度上影响论文的结论。然而，大多数人认为科学文献中存在此类错误令人担忧。

“看到这些错误肯定令人沮丧，”德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的分子生物学家 Jeremy Wilusz 说。“如果这只是一个报告问题或更大的问题——我不知道——但它不应该发生。”

搜索错误

Byrne和她的团队自 2015 年发现了一些存在此问题的论文以来，一直在科学文献中寻找基因序列中的错误。2021 年，Byrne 和她的同事使用Seek & Blastn分析了Gene and Oncology Reports期刊上的近 12,000 篇论文，一种软件工具，可提取论文中提到的短核苷酸序列、发现潜在错误，并与称为 BLASTn 的核苷酸公共数据库进行交叉检查。他们发现了700 多篇报告实验试剂的 RNA 或 DNA 序列有误的论文。

在最新的研究中，该团队想要调查影响因子相对较高的期刊——一种基于引用的衡量标准，一些人将其用作期刊影响力和声望的代表。“可以说，人们更关注影响因子更高的文献，”伯恩说。

研究人员专注于发表在两本期刊上的癌症遗传学论文：Molecular Cancer——他们在之前的分析中发现了几篇序列不正确的论文——和Oncogene。(这两种期刊均由 Springer Nature 出版——Nature的新闻团队独立于其出版商。)

Byrne 和她的同事在 2014 年、2015 年、2018 年和 2020 年发表的 334 篇分子癌症论文中手动筛选了声称靶向未修饰人类基因或基因组序列的试剂。(因为论文中的核苷酸序列试剂是在补充文件中报告的，而不是正文，团队无法使用 Seek & Blastn 工具。)

该团队在所分析的 6,647 个核苷酸序列中发现了 253 个 (3.8%) 错误。错误分布在 334 份手稿中的 92 份中，每篇论文中有问题序列的中位数为 2 个。有核苷酸序列错误的论文比例从 2016 年的 10% 到 2020 年的 38% 不等。“对我们来说最大的惊喜是 2020 年有错误的论文比例，”Byrne 说。“我们没想到。”

对于Oncogene中的论文，该团队进行了更有针对性的搜索，查明了 2020 年发表的包含环状 RNA 或 microRNA 提及的论文——这些术语与研究人员在分子癌症中发现的论文相关。在他们筛选的 1,165 个序列中，有 50 个包含错误。这些在分析中包含的 42 篇论文中的 21 篇中被发现。

“我们都知道会发生这种情况，但我对问题的严重程度感到惊讶，”比利时根特大学的癌症研究员 Jo Vandesompele 说。他补充说，环状 RNA 研究中存在一些已知问题，例如环状 RNA 序列数据库不完整和不一致，这可能会让这些类型的问题更容易被漏掉。

Byrne 团队标记的论文被引用次数很高：92 篇分子癌论文被引用了 8,048 次，21 篇癌基因论文被引用了 878 次。部分论文被引用超过100次。

诚实的错误?

伯恩承认，分析中标记的一些错误可能是无意的。其他研究人员指出，某些错误也可能对论文的整体结论影响不大。一些人告诉《自然》杂志，一个或两个核苷酸的序列变化不一定会使试剂完全失效——在某些条件下，它可能仍然适用于常用的实验室技术，如聚合酶链反应 (PCR)。

德国海德堡欧洲分子生物学组织科学出版物负责人 Bernd Pulverer 说，无论错误的起源如何，它们在已发表文献中的存在都是一个问题。“错误是有害的，因为人们不能依赖这些论文来作为未来研究的基础，”他说。

Byrne 和她的团队说，许多错误的性质使他们看起来很可疑。他们发现，一些声称针对人类基因或基因组序列的试剂在人类基因组中没有可识别的目标，而且一些针对其他物种(如啮齿动物、植物和真菌)的序列。

Vandesompele 说：“他们没有与预期目标完美匹配，这绝对是非常令人担忧的。” 他补充说，尽管研究人员可能能够使用具有一两个错误的试剂通过 PCR 扩增序列，但此类错误可能会损害试剂的选择性或特异性，并且“这只是常识”，不要设计具有错配的试剂。

Byrne 说，另一个需要考虑的因素是，大约三分之一的分子癌症论文和大约四分之一的Oncogene论文被确定为有错误，在发表后同行评审平台 PubPeer 上也被标记为有问题，主要是对于单独的图像完整性问题。

“这两家期刊的主编和 Springer Nature 都同意 Byrne 教授的观点，即确保发表记录的完整性至关重要，我们非常重视对发表在我们期刊上的论文提出的担忧，”说Chris Graf，Springer Nature 研究诚信总监。“一年多前，我们要求提供这些问题的详细信息，以便我们可以对其进行调查并在适当的时候采取行动，但这些问题才刚刚公布。现在我们确实拥有了它们，我们能够开始全面调查。” 他补充说，“如果证明担忧是有根据的，我们将采取行动。”

Graf 说，已经对 2021 年分析中标记的两篇分子癌症论文进行了调查，虽然其中一篇在验证了两个试剂序列的印刷错误后得到了纠正，但第二篇论文中标记的“错误”结果与预期的基因和物种相匹配。伯恩断言他们仍然不正确。

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