检查卵巢癌对免疫疗法的耐药性

纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的一个团队发现了几种免疫逃逸机制，可以帮助解释为什么迄今为止卵巢癌对免疫疗法产生耐药性。

研究人员发现，卵巢癌比之前认为的更为复杂，已知基因组亚型之间甚至同一患者的不同肿瘤之间在免疫逃逸方面存在显着差异。他们还了解到，卵巢肿瘤在扩散时会产生新的突变以躲避免疫系统。

这项研究于 2022 年 12 月 14 日发表在《自然》杂志上，是一项名为 MSK SPECTRUM 的合作项目的第一项研究，该项目专注于高级别浆液性卵巢癌。这种类型约占所有卵巢癌的 80%，是最致命的亚型。

癌症和免疫细胞如何在卵巢癌中相互作用

免疫系统有一个内置的制动系统，可以防止它以过于强烈的反应压倒身体。同样的检查点系统可以被试图逃避免疫细胞的癌细胞利用。称为检查点抑制剂的免疫疗法药物可以解除免疫系统的制动，使其能够攻击癌症。他们已经成功地治疗了一些晚期癌症。

“研究卵巢癌检查点抑制剂的临床试验有很多希望，但他们的结果令人失望，”计算肿瘤学家 Sohrab Shah 博士说，他是该论文的两位通讯作者之一。“我们着手找出为什么不能像治疗许多其他疾病那样刺激免疫系统对抗这种癌症。癌细胞和免疫细胞在卵巢癌中相互作用的本质是什么?”

“通过这个项目，我们研究了治疗前的卵巢癌，并使用最新的工具来全面表征肿瘤和免疫细胞之间的相互作用，”另一位通讯作者医学肿瘤学家和卵巢癌专家 Dmitriy Zamarin 医学博士补充道。“我们进行了多项互补分析并整合了数据，以更好地了解卵巢癌在患者中的表现，并找到有关免疫治疗缺乏反应的答案。”

卵巢癌患者捐献肿瘤样本

最近被诊断出患有晚期卵巢癌并在 MSK 斯隆妇科肿瘤外科诊所就诊的 42 名患者同意为这项研究捐献组织。所有患者均患有高级别浆液性卵巢癌。在切除肿瘤的手术过程中，研究人员不仅从卵巢和输卵管中的原始肿瘤中采集样本，而且还从患者体内癌症转移(扩散)的区域采集样本。这导致总共有 160 个独特的肿瘤可供研究。

该团队对患者样本进行了“多模式”分析，包括：

全基因组测序

单细胞 RNA 测序，使研究人员能够确定在每个癌细胞在体内的不同环境下，不同细胞中正在表达或“开启”的基因。了解癌细胞在其“微环境”(构成肿瘤的所有细胞类型的集合)中的行为方式是理解免疫细胞为何无法识别癌细胞的关键。

多重免疫荧光，一种同时识别组织样本中特定蛋白质和免疫细胞类型的成像

数字病理扫描

肿瘤如何发展出隐藏的能力

卵巢癌通常根据其各种基因突变分为亚型。其中一项关键发现是免疫识别的性质可归因于这些基因组亚型。反过来，这可能会改进患者的个性化治疗方法。

但即使在同一亚型中，研究人员发现肿瘤之间也可能存在深刻差异，这表明它们比以前认为的还要复杂。例如，同一患者体内的一些肿瘤似乎被免疫系统识别，而其他肿瘤则隐藏起来。

Zamarin 博士说：“卵巢肿瘤并不总是像我们预期的那样对治疗产生反应，同一患者的不同肿瘤之间的这种差异使得识别可以预测治疗反应的标志物变得具有挑战性。”谁领导了该疾病的许多临床试验。

《自然》杂志报道的一项重大发现是，随着卵巢癌的生长和扩散，癌细胞会产生新的突变以帮助它们生存。其中一些突变实际上有助于肿瘤躲避免疫系统。

“随着癌症的进展，会发生一种级联的进化军备竞赛，”Shah 博士说。“原始肿瘤似乎被免疫系统识别，但后来在不同解剖部位形成的转移性肿瘤获得了逃避免疫识别的能力。”

Shah 博士补充说，这一发现使得开发更好的早期检测方法变得更加紧迫，这样肿瘤就可以在找到逃避免疫系统的方法之前被消灭。

研究推动更好的卵巢癌治疗的发展

该研究为医生和科学家已经知道的事情揭示了更深入的解释：卵巢癌极难治疗。但他们表示，他们的工作也揭示了好消息，指出了可能的新方法来对抗这种疾病。

Zamarin 博士说：“既然我们知道了一些导致治疗耐药的额外机制，我们就有机会找到更好的方法来改善治疗。” “这项研究的结果为我们提供了许多额外的途径去追求，不仅是为了开发新的治疗方法，而且最终也是为了更好的检测和预防方法。”

研究人员指出，这项研究中开发的技术可能对研究在腹部扩散的其他癌症特别有用，包​​括子宫内膜(子宫)癌、胰腺癌和胃癌。

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