小鼠研究表明雌激素相关基因的表达会影响绝经后患乳腺癌的风险

Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center 的研究人员及其同事在一项研究中首次使用模拟雌激素受体阳性绝经后妇女乳腺癌发展的同类衰老小鼠模型，确定过度表达或开启Esr1基因，可能导致老年女性患雌激素受体阳性乳腺癌的风险升高。

在同一研究实验室的第二项研究中，研究人员发现，在给予与女性目前用于降低乳腺癌风险的药物相似的抗激素药物(例如他莫昔芬和来曲唑)的特殊饲养小鼠中，患乳腺癌的风险 增加由于Esr1的过度表达引起的癌症可能会降低或逆转。

该研究结果于 2022 年 12 月 1 日同时发表在《病理学杂志》上。

“在临床上，我们目前使用特定基因模式的过度表达测试来预测女性乳腺癌是否会转移的可能性，”乔治城隆巴迪肿瘤学和医学教授、通讯作者 Priscilla Furth 医学博士说这两项研究。“如果在人体研究中得到验证，检测Esr1相关基因的过度表达可能是一个新的特征，可以添加到当前的预后工具中，帮助处于雌激素受体阳性乳腺癌风险中的绝经后妇女决定他们最好的风险降低方法策略可能是。”

大多数女性在 40 多岁或 50 多岁时开始更年期，乳腺癌新病例增加的风险在 70 岁左右达到顶峰。这些乳腺癌中有很大一部分是由Esr1基因的过度表达引起的，导致相关雌激素通路基因的更高表达，这些基因有助于刺激乳腺癌的发展。

在人类更年期期间，当整体雌激素水平通常下降时，一些女性的乳腺组织会显示出雌激素受体表达水平的增加，甚至局部雌激素产生水平的增加。为了在小鼠中模拟这一点，研究人员跟踪了小鼠在其自然生殖周期中衰老并降低循环雌激素水平的情况。然后，他们通过比较被设计为过度表达两种不同基因之一的小鼠的结果，看看导致癌症的因素有哪些：Esr1，它将模拟雌激素受体水平的增加，或CYP19A1，一种模拟雌激素受体水平增加的基因局部雌激素的产生。他们发现Esr1过度表达导致的乳腺癌比CYP19A1过表达并伴有雌激素通路基因的高度激活。

在第二项研究中，他们给小鼠服用抑制雌激素的药物，如他莫昔芬和来曲唑，作为预防措施，看看这些药物是否能解决雌激素通路基因的异常激活，事实证明确实如此。

研究人员在他们的研究中使用 PAM50(微阵列 50 预测分析)预后工具进行指导。该工具读取肿瘤样本并确定一组 50 个基因的表达水平。科学家们发现，PAM50 工具中与乳腺癌细胞增殖相关的许多基因仅在Esr1小鼠中显着表达，这与人类发生的同类型雌激素受体阳性乳腺癌的发展相关，从而为他们提供了新的证据其中其他基因可能与绝经后妇女诱发乳腺癌有关。在目前的临床实践中，PAM50 测试的结果有助于预测一些 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的转移机会。

Furth 说：“将我们的研究结果从小鼠身上转化到人类身上的一个更重要的挑战是收集乳腺癌细胞用于使用 PAM50 或其他预后工具进行测试。” “去除乳腺组织，即使是用细针，仍然是侵入性的，也许是不可避免的。然而，我们在我的实验室开发了一种方法，只需要从一个小组织样本中收集一些肿瘤细胞，因为我们的过程会扩大和生长细胞很多倍，这样我们就可以有足够的癌细胞数量来运行 PAM50 等预后工具。”

科学家们希望包括商业预后工具开发人员在内的其他研究人员注意到这一研究进展，并将与Esr1相关的一些基因相关的风险因素纳入他们的工具中，从而有可能使女性更好地避免过度治疗或进行更精确的治疗选择。

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