成人大脑中有丰富的沉默突触

麻省理工学院的神经科学家发现，成人大脑包含数百万个“沉默突触”——神经元之间不成熟的连接，这些神经元在被招募来帮助形成新记忆之前一直处于非活动状态。

直到现在，人们认为沉默的突触只存在于早期发育过程中，当它们帮助大脑学习它在生命早期接触到的新信息时。然而，麻省理工学院的新研究表明，在成年小鼠中，大脑皮层中约有 30% 的突触是沉默的。

研究人员说，这些无声突触的存在可能有助于解释成人大脑如何能够不断形成新记忆和学习新事物，而无需修改现有的常规突触。

“这些沉默的突触正在寻找新的联系，当重要的新信息出现时，相关神经元之间的联系会得到加强。这让大脑可以创造新的记忆，而不会覆盖存储在成熟突触中的重要记忆，这些记忆更难改变，”麻省理工学院研究生、这项新研究的主要作者 Dimitra Vardalaki 说。

大脑和认知科学副教授 Mark Harnett 是这篇论文的高级作者，该论文今天发表在《自然》杂志上。麻省理工学院化学工程副教授 Kwanghun Chung 也是作者之一。

一个惊人的发现

几十年前，当科学家们首次发现无声突触时，它们主要出现在幼鼠和其他动物的大脑中。在早期发育过程中，这些突触被认为可以帮助大脑获取大量信息，婴儿需要这些信息来了解他们的环境以及如何与之互动。在小鼠中，这些突触被认为会在大约 12 天大时消失(相当于人类生命的头几个月)。

然而，一些神经科学家提出，沉默的突触可能会持续到成年，并有助于新记忆的形成。这方面的证据已经在成瘾的动物模型中看到，这被认为主要是一种异常学习障碍。

哥伦比亚大学的 Stefano Fusi 和 Larry Abbott 在该领域的理论工作还提出，神经元必须展示各种不同的可塑性机制，以解释大脑如何有效地学习新事物并将它们保留在长期记忆中。在这种情况下，一些突触必须很容易地建立或修改，以形成新的记忆，而其他突触必须保持更稳定，以保存长期记忆。

在这项新研究中，麻省理工学院的团队并没有专门着手寻找沉默的突触。相反，他们正在跟进 Harnett 实验室之前一项研究中的一个有趣发现。在那篇论文中，研究人员表明，在单个神经元内，树突——从神经元突出的类似天线的延伸——可以根据它们的位置以不同的方式处理突触输入。

作为该研究的一部分，研究人员试图测量不同树突分支中的神经递质受体，看看这是否有助于解释它们行为的差异。为此，他们使用了一种名为 eMAP(保留表位的蛋白质组放大分析)的技术，该技术由 Chung 开发。使用这种技术，研究人员可以物理扩展组织样本，然后标记样本中的特定蛋白质，从而有可能获得超高分辨率图像。

当他们进行成像时，他们有了一个惊人的发现。“我们看到的第一件事是到处都是丝状伪足，这非常奇怪而且我们没有预料到，”Harnett 说。

丝状伪足，一种从树突延伸出来的薄膜突起，以前曾见过，但神经科学家并不清楚它们的确切作用。部分原因是丝状伪足非常小，使用传统成像技术很难看到它们。

做出这一观察后，麻省理工学院的团队开始尝试使用 eMAP 技术在成人大脑的其他部位寻找丝状伪足。令他们惊讶的是，他们在老鼠的视觉皮层和大脑的其他部分发现了丝状伪足，其水平是之前所见的 10 倍。他们还发现丝状伪足具有称为 NMDA 受体的神经递质受体，但没有 AMPA 受体。

一个典型的活跃突触具有这两种类型的受体，它们结合神经递质谷氨酸。NMDA 受体通常需要与 AMPA 受体合作才能传递信号，因为 NMDA 受体在神经元的正常静息电位下会被镁离子阻断。因此，当 AMPA 受体不存在时，只有 NMDA 受体的突触不能传递电流，被称为“沉默”。

消除突触

为了研究这些丝状伪足是否可能是沉默的突触，研究人员使用了一种被称为膜片钳的实验技术的改进版本。这使他们能够监测单个丝状伪足产生的电活动，因为他们试图通过模仿相邻神经元释放神经递质谷氨酸来刺激它们。

使用这种技术，研究人员发现谷氨酸不会在接收输入的丝足中产生任何电信号，除非 NMDA 受体在实验上被解锁。研究人员说，这为丝状伪足代表大脑内沉默突触的理论提供了强有力的支持。

研究人员还表明，他们可以通过将谷氨酸释放与来自神经元体的电流相结合来“解除”这些突触的沉默。这种联合刺激导致 AMPA 受体在沉默突触中积累，使其与附近释放谷氨酸的轴突形成牢固的联系。

研究人员发现，将沉默的突触转化为活跃的突触比改变成熟的突触要容易得多。

“如果你从一个已经有功能的突触开始，那么可塑性协议就不起作用了，”Harnett 说。“成人大脑中的突触阈值要高得多，大概是因为你希望这些记忆非常有弹性。你不希望它们不断被覆盖。另一方面，丝状伪足可以被捕获以形成新的记忆。”

“灵活而坚固”

研究人员说，这些发现支持 Abbott 和 Fusi 提出的理论，即成人大脑包含高度可塑性突触，可以招募这些突触形成新记忆。

“据我所知，这篇论文是第一个真正的证据，证明它是如何在哺乳动物大脑中实际起作用的，”Harnett 说。“丝状伪足让记忆系统既灵活又稳健。你需要灵活性来获取新信息，但你也需要稳定性来保留重要信息。”

研究人员现在正在寻找人类脑组织中这些沉默突触的证据。他们还希望研究这些突触的数量或功能是否受到衰老或神经退行性疾病等因素的影响。

“完全有可能通过改变记忆系统的灵活性，改变你的行为和习惯或吸收新信息变得更加困难，”Harnett 说。“你也可以想象找到一些参与丝状伪足的分子参与者，并试图操纵其中的一些东西，试图随着年龄的增长恢复灵活的记忆。”

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