DNA修复缺陷可能导致BRCA相关癌症

根据 Weill Cornell Medicine 研究人员的一项新研究，容易出错的 DNA 复制和修复可能会导致继承 BRCA1 基因突变拷贝的个体发生突变和癌症。这一发现对于预防携带这些突变的患者患癌症具有潜在意义。

这项研究于 9 月 12 日发表在Molecular Cell上，它提供了新的见解，解释了为什么遗传了 BRCA1 基因一个拷贝突变的个体通常会在其剩余的 BRCA1 基因正常拷贝中发生突变，从而为肿瘤的发展奠定了基础。当这些个体的细胞处于压力之下时，正常 BRCA1 基因的复制就会停止，因为该基因中高度重复的 DNA 序列会对复制 DNA 的机制造成物理障碍。为了解决这个问题，一种容易出错的 DNA 修复机制启动了。

“我们已经确定了携带遗传性 BRCA1 突变的人癌症发展的一些最初步骤，”该研究的资深作者 Jeannine Gerhardt 博士说，她是妇产科干细胞生物学助理教授和 Ronald O. Perelman 和 Claudia Cohen 中心威尔康奈尔医学院生殖医学博士。

BRCA1 基因编码一种重要的 DNA 修复蛋白，该研究的主要作者 Madhura Deshpande 博士解释说，他是威尔康奈尔医学院生殖医学中心的助理研究员。Deshpande 博士说，遗传了一个突变体和一个正常拷贝的人产生的这种 DNA 修复蛋白的数量大约是拥有两个正常拷贝的人的一半。

为了理解为什么剩余的功能性 BRCA1 基因拷贝也经常发生突变，研究小组研究了人类胚胎干细胞以及具有一个 BRCA1 基因突变拷贝的人类乳腺上皮细胞中的 DNA 复制。人类胚胎干细胞由 Nikica Zaninovic 博士和 Zev Rosenwaks 博士在生殖医学中心生成。

他们将细胞暴露在一种化学物质中，以模拟对细胞的环境压力。他们发现，当这些细胞中的 DNA 解压缩成两条链，为每个新细胞复制 DNA 时，由于该基因的重复 DNA 序列，复制 DNA 的机制在 BRCA1 基因处停止。该团队还据信首次证明 BRCA基因是脆弱的位点并且容易断裂。

Deshpande 博士解释说，由于细胞只有一半的 BRCA1 蛋白可用于修复断裂，因此细胞转向一种更容易出错的备用 DNA 修复机制，称为微同源介导的断裂诱导复制 (MMBIR)。

该团队还检查了与遗传性 BRCA1 突变相关的乳腺癌女性的肿瘤细胞。他们发现 BRCA1 和 BRCA2 基因中的突变，如缺失和插入，可能是由错误的 MMBIR 过程引起的。

“我们目前有兴趣寻找其他可能导致这些细胞基因组不稳定和突变的其他容易出错的修复机制，”Deshpande 博士说。Gerhardt 博士说，该团队同时也在寻求确定在 BRCA1 相关乳腺癌中引发复制问题和错误 DNA 修复的现实生活环境压力因素。

该团队还致力于制定策略，以防止在具有遗传性 BRCA1 突变的女性中使用容易出错的 DNA 修复机制。例如，他们正在测试膳食化合物的保护作用，这些化合物与降低 BRCA1 突变携带者患乳腺癌的风险有关。

如果他们成功了，他们可能能够确定可以预防具有遗传性 BRCA1 突变的女性癌症的药物或其他干预措施，并提供一种替代现有侵入性预防措施的方法，如先发制人的乳房切除术或卵巢切除术。

“我相信我们可以进行干预并找到可以防止遗传性 BRCA1 突变患者积累导致癌症的突变的化合物，”Gerhardt 博士说。

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