初步数据表明ROS1抑制剂NVL520在非小细胞肺癌中具有良好的耐受性和活性

一种名为NVL-520 的新药用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 和其他实体瘤患者的 I 期临床试验的初步数据表明，它可能具有通过抑制癌症来阻止肿瘤生长的潜力——引起基因改变，并到达大脑中的癌细胞，副作用很少。

Alexander Drilon 博士周五在西班牙巴塞罗那举行的第 34 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶点和癌症治疗研讨会上介绍了 ARROS-1 I/II 期试验 I 期部分的初步数据，他说，虽然主要试验 I 期部分的目标是评估 NVL-520 的安全性和耐受性，还观察到了早期活性迹象，并且没有导致剂量减少或停止治疗的剂量限制性毒性 (DLT) 或副作用.

“这些来自 ARROS-1 研究 I 期部分的初步数据非常令人鼓舞，我相信支持将 NVL-520 作为潜在的同类最佳 ROS1 抑制剂进行进一步的临床研究，”首席研究员 Drilon 说纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心 (MSK) 早期药物开发服务部主任。

ROS1是一种可以与另一个基因的一部分结合(或融合)的基因。这种融合以一种导致癌细胞不受控制的生长的方式激活了 ROS1 基因。这种基因变化被称为 ROS1 融合。这些融合发生在 1-3% 的 NSCLC 以及一些其他癌症中，例如胰腺癌。由 ROS1 融合驱动的肿瘤可以用称为 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的靶向治疗来治疗。

在 ARROS-1 试验中有 21 名患者到 2022 年 9 月 13 日可获得有关肿瘤反应数据的 NSCLC。在这些患者中，48% (10/21) 实现了部分反应，其中癌症在使用 NVL-520 治疗后缩小了至少 30%。在所有测试的剂量水平上都看到了反应。此外，在参加试验的接受过大量治疗的患者中也观察到了反应。其中包括 53% (9/17) 曾接受过两种或多种先前 ROS1 TKI 和一种或多种先前化疗线的患者，以及 50% (9/18) 先前接受过劳拉替尼或瑞波替尼治疗的患者，这些患者是 ROS1 TKI也在开发中。此外，78% (7/9) 的患者的肿瘤也具有称为 G2032R 的 ROS1 突变，该突变能够抵抗目前可用的 ROS1 抑制剂。

NVL-520 现已在 35 名患者中进行了 5 个递增剂量水平的研究，没有 DLT，也没有导致剂量减少或停止治疗的不良事件。大多数与治疗相关的副作用是轻微的，最常见的是轻度疲劳，发生在 11% (4/35) 的患者中。没有报告与治疗相关的头晕，这是一种常见的神经系统副作用，已在其他开发中的 ROS1 TKI 中观察到。

在许多 ROS1 阳性 NSCLC 患者中，癌细胞可以从原发肿瘤部位扩散(转移)到大脑。在用 NVL-520 治疗后，三分之三的患者中可测量的脑转移瘤要么缩小，要么变得无法检测到。除了这些患者之外，有些患者之前有无法测量的脑转移或脑肿瘤病史。对于这些患者，反应率为 73% (8/11)。35 名接受治疗的患者均未出现脑转移灶或脑转移灶增加。

Drilon 博士说：“由于需要进入大脑的疗法来治疗脑转移瘤，因此避免抑制称为 TRK 的蛋白质是一项额外挑战。一些 ROS1 TKI 抑制 TRK，因为 ROS1 和 TRK 在结构上相似。TRK 抑制可以暂时或永久停药时会引起神经系统副作用，如头晕、灼热或刺痛、体重增加和疼痛。

“NVL-520 的设计目标是既能很好地进入大脑，又能避免 TRK 抑制。这些特征在接受 ARROS-1 治疗的患者中观察到。脑转移对治疗有反应，迄今为止尚未观察到实质性的神经系统副作用。 "

目前，食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局批准的 TKI 仅有两种：克唑替尼和恩曲替尼。然而，在某些情况下，癌症最终会对这些疗法产生抗药性并开始再次生长。发生这种情况后，没有批准的靶向疗法可供使用。其他 ROS1 TKI 正在研究中，但它们受到治疗耐药性等因素的限制，特别是当出现新的 ROS1 突变(如 G2032R 突变)、无法穿过血脑屏障靶向脑转移瘤或不良神经系统副作用时。

“这些初步数据表明，NVL-520 对 ROS1 耐药性突变具有令人鼓舞的活性，包括常见的耐药性突变 ROS1 G2032R，” Drilon 博士说。

ARROS-1 I期临床试验的患者均曾接受过由ROS1融合驱动的实体瘤治疗，所有NSCLC患者均曾接受过一个或多个疗程的ROS1 TKI治疗。先前抗癌治疗线的中位数(平均)数为 3，范围从 1 到 11 个疗程。在接受 NVL-520 治疗的 35 名患者中，他们都接受了其他 ROS1 TKI;77% 之前接受过三种或更多抗癌治疗，80% 接受过两种或更多 ROS1 TKI 疗法，80% 接受过其他正在开发的 ROS1 TKI。入组试验时，51% 的患者有脑转移病史。

试验 I 期部分的主要目标是为试验的 II 期部分确定推荐的 II 期剂量。对截至 2022 年 9 月 13 日的患者数据进行了分析，以便在 EORTC-NCI-AACR 研讨会上发表。35 名患者(34 名 NSCLC 患者和 1 名胰腺癌患者)接受了 NVL-520 口服给药，剂量范围为每天一次 25 至 125 mg。尚未达到最大耐受剂量，尚未选择推荐的 II 期剂量。

试验的 I 期部分将继续招募先前接受过治疗的晚期 NSCLC 或其他具有 ROS1 融合的实体瘤患者。一旦与 FDA 讨论确定了 II 期试验的推荐剂量，将招募更多患者，包括以前未接受过任何治疗的患者，以评估药物的疗效和安全性。

晚期NSCLC难以成功治疗，确诊5年后仍存活的患者比例大约不到8%。

来自英国纽卡斯尔大学的 Ruth Plummer 教授是第 34 届 EORTC-NCI-AACR 研讨会的主席，并未参与该研究。她说：“这是 NVL-520治疗非小细胞肺癌的第一个临床结果。令人鼓舞的是，这种药物似乎是安全的，并且显示出对这种疾病的一些活性。晚期非小细胞肺癌是一种急需更有效治疗的癌症。现有药物，如克唑替尼和恩曲替尼，已被 FDA 和 EMA 批准用于治疗 ROS1 阳性 NSCLC，是重要的治疗选择，但最终患者会因肿瘤对它们产生耐药性而复发。目前，在发生这种情况后，还没有批准使用的靶向疗法。我们期待看到这项试验的进一步结果。”

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